首頁 > 行業新聞2023年1月20日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準澤布替尼用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。隨著FDA的最新認可，已獲批的BTK抑制劑領域中安全性引領者已然而生。
FDA嚴把安全關，BTK抑制劑誰能突圍？
作為國際醫療審核領域的最權威機構和全球藥品監管機構的風向標，FDA擁有一套成熟且透明的新藥審評制度和標準，以確保上市藥品的安全性、有效性和質量可控性。FDA于2021年9月發布的《新藥和生物制品的獲益-風險評估供企業用的指導原則》（草案）中明確指出，安全性是創新藥的獲益-風險平衡評估中的重要考量因素。可見，只有真正兼具療效和安全性的創新藥物才能脫穎而出獲得FDA的青睞。
FDA審批的出發點是在安全有效的情況下解決臨床未滿足需求。南京醫科大學第一附屬醫院徐衛教授曾在接受采訪時表示，面對CLL這類長病程的癌種，患者需要長期接受治療。鑒于CLL患者長期獲益對于藥物的臨床價值評估至關重要，BTK抑制劑的安全性問題始終是FDA審評時的關注重點。
澤布替尼之所以能夠獲得FDA批準，是由于其與其它獲批BTK抑制劑相比的差異化藥代動力學特征。江蘇省人民醫院浦口慢淋中心李建勇教授指出，從多個頭對頭試驗可以看出，澤布替尼靶點更加精準，具有療效更佳和毒副反應更輕的優勢，從而進一步助益療效，對患者有重要的意義。
而在2022年12月23日，FDA對同為新一代BTK抑制劑的奧布替尼用于治療多發性硬化癥（MS）的Ⅱ期臨床研究實施部分臨床擱置。FDA之所以采取以上措施，是基于在使用奧布替尼進行的研究中，觀察到藥物導致肝損傷的病例。據有關專家分析，此次FDA對于奧布替尼MS適應癥副作用的謹慎處理，這或在相當程度上增加其在美國最終獲批的風險，給該藥物的前景蒙上了一層陰影。
FDA看中什么：強大循證醫學證據所展現的突破性臨床價值
此次澤布替尼在美獲批是基于兩項全球3期臨床試驗，在SEQUOIA試驗（NCT03336333）中，澤布替尼對比苯達莫司汀聯合利妥昔單抗在初治CLL/SLL患者中呈現出顯著的PFS優勢。另一項全球3期臨床試驗ALPINE研究（NCT03734016）結果顯示，澤布替尼在對CLL/SLL患者最重要的長期療效指標無進展生存期（PFS）和總緩解率（ORR）方面對比伊布替尼均展現了優效性，且心臟相關不良事件發生率更低。
這兩項試驗證明了澤布替尼在初治及復發/難治性CLL/SLL成人患者中均呈現出卓越的療效及良好的安全性特征。基于全球3期臨床試驗ALPINE研究，澤布替尼成為首款在PFS和ORR均顯著優于伊布替尼的BTK抑制劑。
憑借高質量的循證醫學數據，澤布替尼重磅研究成果獲得了一系列國際頂級學術期刊的認可，包括《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）、《臨床腫瘤學雜志》（JCO）和《柳葉刀?腫瘤學》雜志（The Lancet Oncology），彰顯了國際學術界其對研究設計、數據質量和突破性臨床價值的充分肯定。中國醫學科學院血液病醫院淋巴瘤診療中心主任、ALPINE試驗的中國主要研究者邱錄貴教授表示：“澤布替尼是CLL治療領域唯一被證實療效和安全性均優于伊布替尼的BTK抑制劑，通過嚴謹、高質量的國際大型3期頭對頭臨床研究，證明了其作為‘同類最優’的創新藥物，可以為患者帶來更穩定、更安全、更長期的治療獲益。”
BTK抑制劑領域療效與安全性較量終見分曉
慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）作為成人白血病最常見的類型之一，約占美國白血病新發病例的四分之一。CLL好發于老年群體，這類患者常合并心腦血管疾病和糖尿病等基礎疾病，極大影響了治療的耐受性以及方案選擇。
此前FDA已批準兩種口服BTK抑制劑用于臨床CLL/SLL治療：伊布替尼和阿可替尼。2022年以來，歐洲藥品管理局（EMA）和FDA先后發布警示，提示應用第一代BTK抑制劑伊布替尼的心血管風險，包括心源性猝死的風險；而阿可替尼與伊布替尼的頭對頭試驗結果顯示，阿可替尼未能證實其治療CLL/SLL的PFS優效于伊布替尼。
考慮到一代BTK抑制劑的心血管風險以及澤布替尼的療效和安全性優勢，在2023 V1版的美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）CLL/SLL診療指南將澤布替尼列為CLL/SLL的最高級別推薦（Preferred Regimens），伊布替尼降級為其他推薦（Other Recommended Regimens）。隨著此次在美獲批，澤布替尼有潛力成為臨床醫生治療CLL/SLL的優先選擇。
筆者觀點：
作為全球藥物研發及監管準入的權威風向標，FDA基于安全性考量對目前可用于臨床治療的幾款BTK抑制劑采取了不同應對方案。FDA對BTK抑制劑這一類治療藥物的謹慎考量，體現了其為患者帶來療效與安全性更佳治療選擇的審評準則，也揭曉了BTK抑制劑領域療效與安全性之爭的結果。
